El fármaco también puede metabolizarse en la sangre por proteinas hidrolasas plasmáticas.

La metabolización también puede tener lugar en el propio órgano diana.

En el SNC las neuronas poseen enzimas encargadas de la metabolización de neurotransmisores que servirán para metabolizar el fármaco.

Factores que modifican la metabolización:

(A) Fisiológicos:

-- edad: en el recién nacido porque no esté desarrollado su metabolismo y en el anciano porque tiene un déficit enzimático.

-- sexo: en el hombre habrá una mayor metabolización que en mujeres.

-- embarazo: habrá menos metabolización y puede existir toxicidad sobre el feto y la madre.

-- genéticos: hay personas que no metabolizan diversos fármacos:

(B) Patológicos:

- insuficiencia hepática, enfermedad del hígado, por la cual el hígado no tiene capacidad para metabolizar el fármaco.

(C) Yatrógenos:

Si se administran dos fármacos simultáneamente uno puede afectar a la metabolización del otro activando o inhibiendo dicha metabolización.

Un fármaco puede ser inductor metabólico. Este puede actuar sobre una célula, lo que dará lugar a un aumento en la liberación de enzima; pero también puede actuar directamente sobre una enzima. Este aumento en la concentración de enzima actúa sobre otro fármaco que ha sido aplicado, originando, como consecuencia, una disminución en la concentreación de este otro fármaco. Un ejemplo de inductores son los barbitúricos.

Pero también un fármaco puede actuar como inhibidor enzimático. Hay un enzima con varios sitios de unión y dos fármacos compitiendo por el mismo lugar de metabolización del enzima. Si lo utiliza uno, el otro no puede ser metabolizado, por tanto aumentará su concentración.

Procesos de excreción:

La excreción estudia las vías de expulsión de un fármaco y de sus metabolitos activos e inactivos desde el organismo al exterior, así como los mecanismos presentes en cada órgano por el que el fármaco es expulsado.

Vías de excreción: son todas las que contribuyen fisiológicamente a expulsar los líquidos y las sustancias orgánicas.

Los fármacos se excretan por las siguientes vías: principalmente por la renal, después por la biliar- entérica. Hay otras de menor importancia como la sudoral, leche, salivar, por descamación de epitelios.

(A) Vía renal: es la vía más importante de excreción de fármacos. Su importancia en farmacología disminuye cuando un fármaco es metabolizado en su totalidad, y sólo se eliminan por el riñón los metabolitos inactivos.

La unidad fisiológica es la nefrona que tiene dos partes:

- tubular: cápsula de Bowman, túbulo contorneado proximal, asa de Henle, túbulo contorneado distal, tubo colector y uréter.

- vascular: arteriola aferente, arteriola eferente y glomérulo.

El fármaco al llegar por la sangre se filtra hacia la nefrona. Parte de este fármaco que ha sido filtrado, se eliminará. No todo el fármaco filtrado se elimina, sino que hay un proceso de reabsorción tubular. Al mismo tiempo que se produce la reabsorción se produce una nueva filtración, sustancias que no se habían filtrado pasan a los túbulos (es lo que se denomina secreción, sentido vaso-túbulo).

La eliminación por la orina se realiza a favor de los mecanismos fisiológicos de formación de la orina:

-- filtración glomerular: los fármacos van por la sangre y al llegar al glomérulo se filtran junto con el plasma.

-- reabsorción tubular: reabsorción de algunas moléculas de fármacos junto con el resto del plasma.

-- secreción tubular: paso de sustancias desde la circulación directamente al sistema tubular.

La filtración y secreción contribuyen, como es lógico, a un aumento en la cantidad de fármaco en la orina; y la reabsorción a todo lo contrario.

Tanto la secreción como la reabsorción se producen por transporte activo o por difusión pasiva.

Cuantífica de la excreción renal: el resultado neto de todos estos procesos es la excreción de una cantidad de fármaco (y sus metabolitos) que es cuantificada bajo el concepto de aclaramiento renal, el cual mide el flujo hipotético de plasma que debe circular por el riñón para que , a una determinada concentración plasmática de fármaco, pueda desprenderse de la cantidad de fármaco que se recoge en la orina.

Cl R = aclaramiento renal del fármaco.

Cu = concentración del fármaco en ori-

na.

Vu = volumen de orina eliminada por

unidad de tiempo.

Cp = concentración de fármaco en

plasma.

Cuando aumente el aclaramiento renal, el riñón funciona bien. Y cuando disminuye el aclaramiento renal, el riñón funciona mal.

Factores que alteran el aclaramiento, la excreción renal:

-- fisiológicos: por ejemplo la edad (ancianos con insuficiencia renal). Hay que tener cuidado con las dosis.

-- patológicos: la insuficiencia renal da lugar a una acumulación de fármacos y por tanto a una toxicidad.

-- yatrógenos: unos fármacos pueden alterar la excreción renal de otros fármacos porque se produzca una variación del pH o porque compita por los sistemas de transporte activo para la reabsorción y secreción.

(B) Excreción biliar: el fármaco se metaboliza en el hígado, pasa al sistema biliar, luego al intestino y sale por las heces. En algunas ocasiones parte del fármaco que va por el intestino vuelve a reabsorberse y pasa como consecuencia de nuevo a la circulación dando lugar a la circulación enterohepática (fármaco sale por la bilis, se reabsorbe en el intestino, pasa por el sistema porta y de nuevo al hígado, produciéndose un círculo vicioso)

(C) Excreción pulmonar: algunos fármacos se eliminan por la respiración, como por ejemplo el alcohol y los anestésicos generales.

(D) Excreción por leche materna: esta excreción es importante porque ese fármaco puede pasar al lactante y producir toxicidad. Suelen ser fármacos muy liposolubles.

Dosificación medicamentosa:

La forma más simple de administrar un fármaco es mediante la dosis única, que se administra por dos vías: intravascular y extravascular (ej. oral).

Si administramos un fármaco por vía extravascular obtendríamos la siguiente curva:

En la vía intravascular no hay proceso de absorción y administramos el fármaco directamente al torrente circulatorio. Después hay una eliminación. La curva sería:

La dosis única puede tener interés en administrar la dosis de una vez para que el efecto sea inmediato.

Otras veces se intenta que el fármaco permanezca activo durante un tiempo largo. Esto se puede conseguir de dos formas según utilicemos una vía u otra:

-- Infusión continua: es el goteo, administración de una sustancia por vía intravascular a una velocidad constante: la velocidad de entrada en el sistema va a ser constante según gráfica:

Existe una ley física que cuando la entrada en un sistema es a velocida constante y la salida sigue una dinámica exponencial al cabo de un cierto tiempo estos procesos se equilibran:

La concentración que se obtiene es la concentración en estado de eqilibrio (CEE). Es necesario que el fármaco alcanze una concentración eficaz para que haya efecto.

-- Dosis múltiples: es la más usada en odontología. Consiste en administrar varias dosis sucesivas de tal manera que la siguiente dosis se administra antes de que se haya eliminado la anterior. Se puede utilizar por varias vías pero por la vía intravascular no tiene sentido ya que es muy molesto. La vía oral es la más frecuente.

1ª dosis

2ª dosis

3ª dosis

Al cabo de un tiempo se obtendría un equilibrio entre la entrada y salida de fármacos.

dosis múltiples (Eq.)

dosis continua (Eq.)

Hay otra dosis que es la de ataque, que es una mezcla de goteo y dosis única. Se alcanza con ella la concentración eficaz más rápidamente. La curva quedaría así:

TEMA 4: BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LOS FARMACOS. CONCEPTO DE RECEPTOR E INTERACCION FARMACO-RECEPTOR. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

La parte de la farmacología que estudia la acción de los fármacos y sus efectos es la farmacodinámica.

Los fármacos actúan modificando procesos celulares (los estimula o los inhibe). Para ello debe estimular primero un receptor celular.

Receptores: macromoléculas celulares generalmente proteicas, capaces de reaccionar con un fármaco y producir una respuesta constante, específica y previsible.

La respuesta puede ser de varios tipos:

- activación de un sistema enzimático, produciendo una cascada de reacciones.

- receptor asociado a un canal iónico: la activación del receptor abre o cierra el canal.

Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad (capacidad de un fármaco de fijarse a un receptor) elevada por su fármaco, con el que se fija aún en presencia de una concentración muy pequeña de fármaco, y la especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas.

Existen receptores que no se estimulan con la presencia del fármaco: son los denominados aceptores.

Hay que decir que los receptores son moléculas del organismo que han aparecido en la evolución, no destinados a servir de receptores a los fármacos. Tienen una función biológica, independientemente de que a ellos se les unan los fármacos. Son receptores de sustancias endógenas (hormonas, neurotransmisores). Si los fármacos se unen a los receptores es por afinidad estructural a las sustancias endógenas.

Unión fármaco-receptor: es generalmente por enlace iónico, es reversible. Aunque a veces puede ser irreversible (antibióticos que se unen a pared bacteriana). A veces el receptor no está en la membrana, sino en el citoplasma o núcleo, y tiene que atravesar la membrana para actuar (ej. hormonas esteroideas). Muchos fármacos no tienen un receptor específico, su acción es inespecífica sobre algún componente. También existen fármacos que no actúan sobre estructuras celulares, actúan o interaccionan físico-químicamente sobre el medio.

Es frecuente que muchos fármacos tengan afinidad por un mismo receptor, en cuyo caso se da un fenómeno de competición.

Actividad intrínseca: es la capacidad del fármaco de iniciar su acción tras su unión con el receptor. Es una propiedad intrínseca del fármaco.

La intensidad de la ación del fármaco depende de los siguientes factores :

-- número de receptores ocupados: será necesario un número mínimo para que aparezca la acción.

-- afinidad del fármaco por los receptores: si aumenta la afinidad, aumenta el efecto.

-- actividad intrínseca del fármaco.

Agonista: fármaco que además de afinidad tiene actividad intrinseca.

Antagonismo: fármaco que se une al receptor pero no posee actividad intrínseca. El fármaco antagonista impide que un fármaco agonista se una al receptor ocupado por el primero, lo bloquea.

Hay un tipo de antagonismo, que es el antagonismo competitivo, por el cual dos fármacos compiten por un mismo receptor. Se parte de dos fármacos, un Fa (agonista, presenta afinidad y actividad intrínseca) y Fb (antagonista competitivo puro, presenta afinidad y actividad intrínseca nula). La relación entre la presencia del Fb y el incremento de la concentración del Fa es necesario para mantener el nivel de respuesta. Si disminuye la cantidad de Fa que se une al receptor, disminuirá el efecto total. La concentración de Fb también influye (el receptor estará ocupado por uno u otro según el que tenga mayor concentración, pese a que el efecto pueda ser menor).

Agonista parcial: fármaco que tiene afinidad por un receptor, pero que posee un grado menor de actividad intrínseca. Puede actuar como agonista o antagonista, según exista un agonista puro (en cuyo caso actuará como antagonista) o no ( actuará como agonista).

Desensibilización de receptores: es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando. Dicha pérdida puede ser por la alteración de los receptores. La desensibilización es un componente importante en la capacidad homeostática en los procesos de activación celular. La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada. Es un mecanismo de defensa celular.

Interacciones farmacológicas o medicamentosas:

Son variaciones del efecto de un fármaco, ya sea en la intensidad o en la duración, por acción de otro.

Tipos:

(A) Farmacéuticas: interacción físico-química.

(B) Farmacocinéticas:

-- absorción: variaciones del pH del estómago puede alterar el grado de absorción al cambiar el grado de ionización.

-- distribución: desplazamiento de proteinas plasmáticas.

-- metabolismo: un fármaco puede estimular o inhibir la metabolización de otro fármaco.

-- excreción: por ejemplo la aspirina, fármaco ácido que se excreta con dificultad por la orina. Existen fármacos que lo retrasa o lo facilita.

(C) Farmacodinaminas:

-- a nivel de receptores= antagonismo: la acción del fármaco altera la del otro.

-- funcionales= antagonismo y sinergismos no competitivos: sustancias con diferentes acciones que actúan en diferentes receptores (antagonismo) o que tenga la misma acción aunque tengan diferentes receptores (sinergismo).

TEMA 5: EFECTOS INDESEABLES DE LOS MEDICAMENTOS. RESISTENCIA, TOLERANCIA Y DEPENDENCIA.

Cualquier sustancia es potencialmente tóxica, incluso las que nos parecen inocuas ya que en grandes cantidades resultan tóxicas.

Efecto indeseable: cualquier reacción nociva o no deseable que se presenta al administrar un fármaco a la dosis empleada habitualmente = reacción adversa medicamentosa (RAM).

Intoxicación: cuando las reacciones adversas aparecen en dosis superiores a la terapéutica.

Tipos de efectos indeseables:

(A) Efecto colateral: efecto indeseable, pero inevitable a la dosis terapéutica. Forma parte de la acción del fármaco.

(B) Efecto secundario: efecto indeseable consecuencia de la acción fundamental del fármaco, pero que no forma parte de ella. Sólo aparece en algunos pacientes.

Mecanismos de producción de los efectos:

Las reacciones adversas se dividen en dos grupos:

(A) Dependiente de la dosis= sobredosificación.

-- absoluta: se le da al paciente más dosis de la que necesita. Al aumentar la dosis, aumenta la concentración plasmática del fármaco. Aquí el margen es muy pequeño entre la CME y la CMT.

-- relativa: se le da al paciente una dosis correcta en circunstancias normales, lo que ocurre que el paciente posee circunstancias anormales que obliga a disminuir la dosis. ej. insuficiencia hepática.

(B) Independiente de la dosis.

-- reacciones idiosincráticas: son reacciones particulares del individuo, manera de reaccionar el paciente ante un determinado fármaco. La causa es desconocida, pero se sabe que suele ser un problema enzimático que lleva como consecuencia que no se metabolice bien el fármaco.

-- reacciones de hipersensibilidad: el organismo identifica al fármaco como un antígeno y desarrolla una reacción alérgica. Normalmente los fármacos suelen ser moléculas pequeñas que en situaciones normales no desencadenan las reacciones alérgicas. Lo que ocurre que el fármaco actúa como un hapteno (molécula pequeña que se une a una proteina plasmática). Así es reconocido por el organismo como un antígeno, y se desencadena la reacción. Para que aparezca la reacción alérgica tiene que haber anteriormente una primera exposición al antígeno.

* Características de las reacciones de hipersensibilidad:

- intensidad independientemente de la dosis. Se produce la reacción alérgica con dosis pequeñas.

- la sintomatología desaparece cuando se suprime la medicación.

- la sintomatología no guarda relación con efectos farmacológicos. En reacciones por sobredosificación se produce un aumento del efecto farmacológico, pero en éste los síntomas que aparecen son los síntomas típicos de la reacción alérgica: broncoconstricción, rinitis, eritemas,..., y shock.

- las reacciones alérgicas son difíciles de diagnosticar hasta que no se dé la reacción. Pero mirando el historial suyo y familiar se puede suponer.

- existen fármacos que desencadenan hipersensibilidad con mayor frecuencia que otros . ej. aspirina. penicilina,..

- la alergia puede ser a un medicamento concreto o a un grupo (de la misma familia) de medicamentos: hipersensibilidad o alergia cruzada.

* Tipos de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad:

- Tipo I: anafiláctica o de hipersensibilidad inmediata. Es la más frecuente. El fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos o leucocitos basófilos. Esta reacción provoca mecanismos de liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc..).

- Tipo II: de carácter citotóxico. Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM, IgA) interactúan con el hapteno farmacológico que se encuentra unido a la membrana de una célula, por lo general un hematíe, una plaqueta o un leucocito; a ello se suma el complemento que es activado y se produce la lisis celular. Se producen, por consiguiente, hemólisis, trombopenia o agranulocitosis.

- Tipo III: por inmunocomplejos. El anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico en la propia circulación; el complejo se adhiere y se deposita en las paredes vasculares y, al activarse el complemento, se induce una lesión del endotelio capilar.

- Tipo IV: de hipersensibilidad diferida. El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos que se infiltran en los tejidos. Cuando el linfocito entra en contacto con el antígeno, desencadena una reacción inflamatoria tisular. A éste pertenecen las dermatitis por contacto, que se da sobre todo frente a sustancias administradas por vía cutánea.

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